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Introdução/Objetivo: O Brasil é o segundo país com mais mortes por COVID-19. Aqui descrevemos características clínicas e epidemiológicas e suas associações com óbito na 1ª e 2ª onda, em um hospital terciário dedicado ao tratamento de pacientes adultos com COVID-19 em Fortaleza (Ceará). Métodos: Coorte retrospectiva de 2492 pacientes internados no Hospital Estadual Leonardo Da Vinci (HELV) com infecção confirmada por SARS-CoV-2 durante a 1ª (25/03 a 04/07/2020) e 2ª onda (01/01 a 13/04/2021). Dados foram extraídos de prontuários eletrônicos usando uma plataforma web padronizada (ResCOVID). Usamos regressão de Poisson para estimar fatores associados à mortalidade hospitalar em cada onda e o risco relativo de óbito ajustado por idade, sexo, comorbidade e marcadores à admissão hospitalar (relação SpO2/FiO2, suplementação de O2 e quick SOFA). Resultados: 1039 pacientes morreram durante a internação. Houve uma redução significativa da mortalidade durante a 2ª onda (509/1405; 36,2%) em comparação à 1ª (530/1087; 48,8%), p < 0,001. Na 2ª onda observamos uma maior proporção de pacientes: sexo feminino (43,1 x 38,6%; p = 0.024), idade mais baixa (mediana: 56 x 64 anos; p < 0,001) e portadores de obesidade (30,4 x 23,4%; p < 0.001); porém uma menor prevalência de pacientes com pelo menos uma comorbidade (70,8 x 75,5%; p = 0.009). Idade mais baixa (30-39 anos: RR 0,66 [0,46-0,95], p = 0,024) e odinofagia foram associadas à redução de risco de mortalidade durante a 1ª onda e cefaleia (RR 0,87 [0,79-0,96] na 2ª. Encontramos associação entre risco aumentado de óbito e doença neurológica crônica na 1ª onda (RR 1,16 [1,01-1,33], p = 0,035) e falência renal aguda na 2ª onda (RR 1,13 [1,04-1,23], p = 0.004). Uso de ventilação mecânica invasiva (VMI) mostrou a mais forte associação com risco de óbito (1ª onda: RR 4,28 [2,86-6,41], p < 0.001; 2ª onda: RR 12,94 [3,4-49,12, p < 0,001). 89,2% (962/1075) dos pacientes em uso de VMI faleceram. O risco relativo reduzido de óbito na 2ª onda comparada à 1ª não persistiu após ajuste. Conclusão: Coorte de pacientes com COVID-19 em um hospital terciário de referência no Nordeste brasileiro comparando 1ª e 2ª ondas evidenciou elevada mortalidade com diferenças nos fatores associados ao risco de óbito, e uso de VMI mostrou a maior associação nas duas ondas. A diferença encontrada no risco não ajustado de óbito entre as ondas não persistiu após ajuste para idade, sexo, comorbidades e marcadores de gravidade à admissão.